Zaloguj
Reklama

Czym jest schizofrenia - hipoteza nieprawidłowości synchronizacji pracy mózgu

Autor/autorzy opracowania:

Źródło tekstu:

  • Uhlhaas P.J., Singer W.: Abnormal neural oscillations and synchrony in schizophrenia. Nature Reviews Neuroscience 11, 100-113 (February 2010).

Adres www źródła:


Czym jest schizofrenia - hipoteza nieprawidłowości synchronizacji pracy mózgu
Fot. medforum
(5)

Bardzo ciekawa i wiele wnosząca hipoteza dotycząca tego, co leży u podstaw schizofrenii, to hipoteza nieprawidłowości synchronizacji,  „nadawania neuronów na tej samej fali”. Pytanie o to, co czym jest ta choroba intryguje psychiatrów od 100 lat. W omówionym uprzednio artykule Parnasa [1] zarysowano kliniczny wymiar tej choroby polegający na rozszczepieniu, braku koordynacji pomiędzy różnymi częściami psychiki, desynchronizacji funkcji psychicznych (rozszczepienie, niezgodność, autyzm, dezorganizacja funkcji psychicznych). Czy za tym, co obserwujemy na poziomie klinicznym stoi zjawisko opisane poniżej?

Nieprawidłowości w synchronizacji aktywności neuronów mogą odgrywać kluczową rolę w patofizjologii schizofrenii - uważają Uhlhaas i Singer [2] na podstawie zbieżnych danych elektrofizjologicznych, fizjologii i anatomii. Neuronalna oscylacja jest fundamentalnym mechanizmem pozwalającym na osiągnięcie precyzyjnej koordynacji w czasie (jednoczasowości) odpowiedzi neuronalnych, które są podstawą pamięci, spostrzegania i świadomości. U pacjentów ze schizofrenią synchronizacja oscylacji neuronów w zakresie częstotliwości beta- i gamma- szwankuje, jest nieprawidłowa. Zdaniem tych autorów sugeruje to jej rolę dla objawów schizofrenii. U podstaw tych nieprawidłowości oscylacji mogą leżeć zaburzenia sieci mózgu odpowiadajacych za generowanie wewnętrznych rytmów. Są one oparte o neurony pośredniczące GABA-ergiczne (neuroprzekaźnik: kwas gamma amino masłowy).

 

Komórki nerwowe, neurony wykazują aktywność (impulsują) zarówno stałą, toniczną, jak i fazową w odpowiedzi na bodziec. Jak piszą Uhlhaas i Singer skoordynowana w czasie rytmiczna aktywność w sieciach kory mózgu i innych wpływa na komunikację pomiędzy populacjami neuronów. Ta aktywność może się zgrywać w czasie, a może się nie zgrywać (synchronizować lub nie). Impuls neuronu może nadchodzić do drugiego neuronu w tym samym czasie kiedy i ten drugi neuron impulsuje (ma szczyt pobudliwości). Może też omijać ten moment i docierać w innym czasie, gdy drugi neuron nie jest pobudzony. W zależności od tej synchronizacji pobudzenia w czasie aktywność dwóch grup neuronów może być wyrównywana między sobą, koordynowana lub też nie.

 


Oscylacje neuronów mają znaczenie dla następujących funkcji psychicznych:

  • Theta (4-7Hz) - hipokamp, kora zmysłowa i kora przedczołowa

pamięć, plastyczność synaptyczna, kontrola niższych ośrodków mózgu przez wyższe (top-down) i synchronizacja pracy odległych ośrodków mózgu

  • Alpha (8-12 Hz) – wzgórze, hipokamp, twór siatkowaty, kora zmysłowa i kora motoryczna

hamowanie, uwaga, świadomość, kontrola niższych ośrodków mózgu przez wyższe (top-down) i synchronizacja pracy odległych ośrodków mózgu

  • Beta (13-30Hz) wszystkie obszary korowe, jądro podwzgórzowe, jądra podstawy mózgu, opuszka węchowa

bramkowanie sensoryczne, uwaga, kontrola motoryczna, i synchronizacja pracy odległych ośrodków mózgu

  • Gamma (30-200Hz) wszystkie obszary mózgu, siatkówka i opuszka węchowa

percepcja, uwaga, pamięć, świadomość i plastyczność synaptyczna


 

Schizofrenia

 

Zdaniem cytowanych autorów [2] staje się coraz bardziej oczywiste, że zjawiska psychotyczne i zaburzenia poznawcze w schizofrenii nie są spowodowane określoną pojedynczą dysfunkcją - ale raczej odzwierciedlają rozległe uszkodzenie dotyczące wielu obszarów kory i ich połączeń. Nie są zlokalizowane, lecz rozsiane w całej funkcji mózgu. Stąd najnowsze teorie podkreślają możliwą rolę „syndromu nieprawidłowych połączeń w mózgu”, lub „zaburzeń dynamicznej koordynacji jego pracy” w patofizjologii schizofrenii.

 

Oscylacje komórek nerwowych są fundamentalnym mechanizmem pozwalającym na koordynacje aktywności funkcjonowania mózgu. Różne ośrodki mózgu, zlokalizowane w różnych miejscach musza koordynować swoją aktywność. Ta koordynacja zachodzi dzięki koordynacji oscylacji grup neuronów, które „impulsują” z tą samą częstością w tym samym czasie.

 

Neuronalne oscylacje o niskiej częstości (theta i alpha), oraz wysokiej częstości (beta i gamma) ustanawiają precyzyjna korelację w czasie, pomiędzy odpowiedziami grup neuronów położonymi w różnych częściach mózgu. Oscylacje beta i gamma ustanawiają synchronizację w lokalnych sieciach neuronalnych. Oscylacje o niskiej częstości ustanawiają synchronizację pomiędzy obszarami bardziej odległymi.

 

Ta koordynacja pracy neuronów w tym samym czasie ma znaczenie funkcjonalne, ponieważ istniej ścisła zależność pomiędzy pojawieniem się oscylacji, a odpowiedzią poznawczą i behawioralną – dotyczącą odbioru wrażeń zmysłowych, uwagi, pamięci operacyjnej i świadomości. Ponadto zsynchronizowana oscylacja ma znaczenie dla wytworzenia plastyczności synaptycznej.

 

Ponieważ ta oscylacja jest uważana za podstawowy mechanizm koordynacji odpowiedzi neuronalnych we wszystkich obszarach kory, to jej nieprawidłowości mogą być mechanizmem długotrwałych zaburzeń pracy mózgu jakie obserwujemy w schizofrenii. Badania tych zjawisk dotyczyły zarówno oscylacji wywołanych (przez bodźce zmysłowe) jak i oscylacji generowanych przez sam mózg oraz ich synchronizacji w dużej skali.

 

Sumarycznie rzecz ujmując u osób ze schizofrenia stwierdzono:

  • nieprawidłowości potencjałów wywołanych stanu ustalonego (ang. Steady State Evoked Potentials, SSEP) – wskazujące na uszkodzenie wczesnego przetwarzania bodźców sensorycznych
  • nieprawidłowości oscylacji wywołanych po 50-150 ms od prezentacji bodźca, wskazujące na uszkodzenie zdolności dostosowania aktywności oscylacyjnej do nadchodzących informacji sensorycznych
  • nieprawidłowości synchronizacji generowanych przez sam mózg danej osoby, rytmicznych aktywności w kilku regionach mózgu
  • nieprawidłowości w stanie odpoczynku – zwiększenie oscylacji o niskiej częstotliwości oraz redukcję oscylacji o wysokiej częstotliwości

Istniejące dane sugerują, że dysfunkcje w oscylacji neuronów i ich synchronizacji są obecne na początku choroby i nie są spowodowane wpływem farmakoterapii.


 

Endofenotyp


Badania sugerują, że dysfunkcjonalna oscylacja neuronalna jest endofenotypem schizofrenii – czymś, co łączy wymiar obserwowanego z zjawiska z genetycznym podłożem choroby. Badania zdrowych bliźniąt osób chorych wskazywały, że siła i wzorce oscylacji są wysoce wrodzone, co sugeruje, że mogą one być wykorzystywane w poszukiwania genetycznego czynnika w schizofrenii. W innym badaniu wykazano związek pomiędzy uszkodzoną neuronalną oscylacją i genetyczną predyspozycją do wystąpienia schizofrenii. Częstotliwości theta i alpha były uszkodzone u pacjentów ze schizofrenia oraz ich krewnych pierwszego stopnia.

 

Objawy

 

Istnieją także dowody mówiące, że nieprawidłowa aktywności oscylacji może pozostawać w związku z podstawowymi objawami klinicznymi schizofrenii, takimi jak halucynacje, zaburzenia myślenia i objawy negatywne.

 

Kilka badań pokazało, że objawy pozytywne schizofrenii są skorelowane ze zwiększoną amplitudą i synchronizacją w fazie aktywności beta- i gamma- określonych obszarów mózgu Objawy dezorganizacji i objawy negatywne okazywały się w różnych badaniach skorelowane zarówno ze zwiększonymi, jak i zmniejszonymi oscylacjami o wysokiej częstotliwości.

 

Istnieją dowody mówiące o zwiększonej aktywności w zakresie wysokich częstotliwości w czasie spoczynku jak i w czasie przetwarzania informacji słuchowych i wzrokowych u tych pacjentów ze schizofrenia, u których są obecne halucynacje. Sugerują one, że u tych osób obszary korowe zaangażowane w generowanie halucynacji mogą być nadreaktywne.

 

Być może lokalnym zwiększeniom neuronalnej oscylacji u pacjentów z objawami pozytywnymi towarzyszą deficyty w precyzyjnej synchronizacji pomiędzy różnymi obszarami mózgu. Pewne obszary są nadaktywne, ale nie jest to skorelowane z aktywnością innych obszarów. Skutkiem tego może być na przykład występowanie halucynacji. Jeśli obszar mózgu związany z wrażeniami słuchowymi jest wzbudzony, a jednocześnie inne obszary mózgu nie są informowane, że jest to własna aktywność tej osoby, to może być ona przypisywana zewnętrznemu źródło. Inaczej mówiąc zawodzić może mechanizm monitorowania, „co robię ja, a co pochodzi z zewnętrz”. Jeśli ten mechanizm zawodzi, własne myślenie lub generowane przez siebie aktywności mogą być spostrzegane, jako nie własne, jako zewnętrzne.

 

W jednym z badań dokonywano pomiaru spójności oscylacji theta pomiędzy płatem czołowym i skroniowym u pacjentów ze schizofrenią. Jedni z tych pacjentów doświadczali halucynacji słuchowych, inni nie. Pacjenci odsłuchiwali nagrań własnej mowy lub mieli mówić głośno.

 

U pacjentów bez halucynacji występowała korelacja oscylacji theta pomiędzy lewym płatem czołowym, a płatem skroniowym w czasie mówienia. U pacjentów ze schizofrenią i halucynacjami taka korelacja nie zachodziła. Sugeruje to „brak przygotowania” obszarów skroniowych kory do własnego mówienia, co może z kolej prowadzić do błędnej atrybucji własnego głosu źródłom zewnętrznym.
Analogiczny proces może dotyczyć także inicjacji ruchów dowolnych – co może prowadzić do dysfunkcji w komunikacji sensoromotorycznej.

 

Tak więc, chociaż siła i synchronizacja oscylacji w pewnych częstotliwościach neuronów jest zmniejszona w schizofrenii, to objawy pozytywne mogą być związane z lokalnymi zwiększeniami aktywności oscylacyjnej. Oprócz opisanego zjawiska może to prowadzić do odczytywania zmagazynowanych informacji o doświadczeniach, związanej z generacją wewnętrznych reprezentacji.


 

Neurobiologia nieprawidłowej oscylacji

 

Oscylacja neuronów i jej synchronizacja są zależne od integralności kontaktu synaptycznego w lokalnych obwodach przekazywania sygnałów.
Natomiast w schizofrenii obserwujemy pewne zjawiska które mogą niekorzystnie wpływać na zintegrowane przekaźnictwo synaptyczne:

  • rozlane zmniejszenie objętości istoty szarej mózgu –odzwierciedlające redukcję połączeń synaptycznych
  • zakłócenia objętości i anatomicznej struktury połączeń pomiędzy bardziej odległymi częściami mózgu – objętość istoty białej i jej integralność są zmienione u osób ze schizofrenią
  • zmniejszeniu objętości istoty białej mózgu w kilku regionach mózgu towarzyszy pogorszona organizacja połączeń pomiędzy różnymi obszarami kory (korowo-korowych)

 

Kilka układów neuroprzekaźników wykazuje nieprawidłowości u osób ze schizofrenią. W omawianym kontekście szczególnie istotny jest system GABA-ergiczny (kwasu gamma amino masłowego, γ-aminobutyric acid). Neurony pośredniczące czyli interneurony oparte na przekaźnictwie GABA kierują generowaniem oscylacji o wysokiej częstotliwości. Wyzwalają one rytmiczne hamujące potencjały postsynaptyczne (IPSPs, inhibitory postsynaptic potentials) w neuronach piramidalnych. Taki potencjał hamujący generowany przez pojedynczy interneuron GABA może wystarczyć do synchronizacji dużej populacji neuronów piramidowych, a jego czas trwania może determinować dominującą częstotliwość wyładowań.

 

Interneurony które posiadają białko parvalbuminę mają tu szczególne znaczenie, ponieważ wykazano ich aktywność w generowaniu gamma oscylacji. Parvalbumina to wiążąca wapń albumina o niskiej masie cząsteczkowej.

 

Wiele badań wskazuje na zakłócenia czynności układu GABA w schizofrenii – na zakłócenia syntezy i wychwytu zwrotnego tego neuroprzekażnika w interneuronach osób na nią cierpiących. Dowody wskazują także, że dysfunkcja receptorów NMDA (N-methyl D-aspartate) może być powiązana ze zmienioną neurotransmisją GABA.

 

Badania na zwierzętach dostarczają modelu tego co może się dziać z neuroprzekaźnictwem w schizofrenii. Blokada receptorów NMDA może powodować zlokalizowany w danym miejscu wpływ na neuronalną oscylację i w niektórych okolicznościach może prowadzić do jej zwiększenia w zakresie wysokich częstotliwości. Ten paradoksalny efekt może wynikać odhamowanie neuronów jako rezultatu zmniejszenia przekazywanego pobudzenia.
Wtedy pojawiają się przemijające i nie-skoordynowane oscylacje gamma.

 

Receptory NMDA być może odpowiadają za synchronizacje pracy odległych ośrodków mózgu. Są one położone bardziej na powierzchni kory i otrzymują „długodystansowe” połączenia korowo-korowe. Toteż zakłócenia ich aktywności mogą prowadzić do rozłączenia lokalnych oscylacji gamma (pracy lokalnych ośrodków mózgu) od kontrolujących wpływów innych części sieci mózgowej. W efekcie pojawia się mechanizm patologiczny – lokalnie wzmożona aktywność przy braku wpływu kontrolującego, co przypomina opisany wyżej scenariusz pojawiania się halucynacji w schizofrenii.

 

Dodatkowo, oprócz mechanizmów GABA-ergicznych dla opisywanych tu zjawisk ma znaczenie układ cholinergiczny. Zmiany w neurotransmisji cholinergicznej mogą mieć znaczenie dla dysfunkcji oscylacji neuronów u osób ze schizofrenią.


 

Teoria neurorozwojowa i oscylacje

 

Oscylacja neuronalna ma znaczenie dla dojrzewania i plastyczności sieci mózgowych w wielu stadiach rozwojowych. Ma to o tyle znaczenie w kontekście schizofrenii, że w okresie późnej adolescencji i wczesnej dorosłości mają miejsce głębokie zmiany dotyczące oscylacji neuronalnej i jednocześnie jest to okres, w którym mogą pojawiać się zaburzenia psychotyczne.

 

W okresie wczesnej dorosłości oscylacje o częstotliwościach theta- beta- gamma- oraz ich synchronizacja w odległych obszarach mózgu zwiększa się dramatycznie. Ta zwiekszona koordynacja jest poprzedzona okresem redukcji beta i gamma- oscylacji w późnej adolescencji.

 

Wskazuje to na adolescencje jako na okres krytyczny dla rozwoju w którym dochodzi do reorganizacji sieci funkcjonalnych.

 

Autorzy cytowanej pracy [2] sugerują, że w schizofrenii obwody korowe, które są charakteryzowane przez nieprecyzyjną dynamikę aktywności w czasie (nie dostrajają się wzajemnie) nie są w stanie wspierać wymagań stawianych przed czynnością mózgu w okresie adolescencji. Prowadzi to do załamania skoordynowanej aktywności neuronalnej oraz pojawienia się psychozy i dysfunkcji poznawczych.

 

Rozwój połączeń wewnątrz kory mózgu (korowo-korowych) i dojrzewanie istoty szarej okazują się nieprawidłowe u osób ze schizofrenią. Może to prowadzić do nieprawidłowości w neuronalnej oscylacji i jej synchronizacji w wymiarze odległych obszarów mózgu i w wymiarach lokalnych.

 

W związku z tym co przytoczono powyżej, najnowsze dowody wskazują na znaczące zmiany w neurotransmisji GABA-ergicznej w okresie adolescencji, co może wpływać na dojrzewanie i synchronizację oscylacji o częstotliwości gamma.


 

Podsumowanie

 

Jak uważają Uhlhaas i Singer [2] aktualne dowody wskazują na kluczową rolę oscylacji neuronalnych i ich synchroniczności w patofizjologii schizofrenii. Redukcję oscylacji o częstotliwości beta- i gamma- i ich synchronizacji obserwowano w czasie wykonywania zadań umysłowych przez chorych i w stanie spoczynku. Wszystkie te wyniki sugerują, że istnieje wewnętrzny deficyt w koordynacji w czasie (synchronizacji) aktywności neuronów w różnych obszarach mózgu. Te różne obszary nie osiągają jednoczasowego dostrojenia, synchronizacji swojej aktywności.

 

Co więcej, nieprawidłowości te wykazują związek z objawami schizofrenii, między innymi z objawami psychotycznymi.

 

Ponadto są one obecne od samego początku choroby, niezależnie od farmakoterapii i mają charakter wrodzony. Wskazywałoby to, że odzwierciedlają biologiczny proces, który leży u podłoża schizofrenii.

 

Autorzy uważają, że genetyczna podatność na schizofrenię wyraża się poprzez nieprecyzyjne dostrajanie się w czasie koordynacji aktywności mózgu. Wiele genów, których związek z występowaniem schizofrenii potwierdzono, to geny włączone w generację oscylacji neuronalnej.

 

Ta nieprawidłowa synchronizacja pracy obwodów kory mózgu może skutkować zakłóceniami plastyczności synaptycznej. Z kolej te zakłócenia plastyczności synaps mogą być mechanizmem, którego skutkiem są deficyty kognitywne oraz nieprawidłowości neurorozwojowe obserwowane w schizofrenii. Ponieważ problemy z zachowaniem daje się zauważyć już u dzieci, które później zachorowują na schizofrenię, dysfunkcjonalne oscylacje neuronalne i zaburzenia plastyczności prawdopodobnie powodują nieprawidłowości już w rozwoju przed- i po- porodowym. Prowadzi to do nieprawidłowego formowania sieci połączeń w korze mózgu i nieprawidłowego programowania połączeń synaptycznych w trakcie rozwoju układu nerwowego. Zjawisko to pozostaje ukryte aż do wieku adolescencji. Przeorganizowanie sieci neuronalnych w okresie adolescencji ujawnia te braki koordynacji aktywności różnych obszarów mózgu.

 

Zakłócona neuronalna oscylacja w schizofrenii może prowadzić do funkcjonalnych zaburzeń połączeń zarówno pomiędzy różnymi obszarami kory mózgu („długodystansowo”) i w ich obrębie (lokalne zakłócenia).

 

Autorzy dodają, że tego rodzaju obserwacje nad nieprawidłowościami oscylacji poczyniono także w chorobie afektywnej dwubiegunowej i zaburzeniach spectrum autyzmu.

 

W końcowej części pracy piszą oni o swoim głębokim przeświadczeniu, że zaburzenia dotyczące oscylacji nauronalnych są kluczowym czynnikiem w patofizjologii schizofrenii.

 

Piśmiennictwo:

1. Parnas J.: A disappearing heritage; the clinical core of schizophrenia. Schizophrenia Bulletin Advance Access published July 19, 2011. Doi:10.1093/schbull/ssbr081
2. Uhlhaas P.J., Singer W.: Abnormal neural oscillations and synchrony in schizophrenia. Nature Reviews Neuroscience
 

(5)
Reklama
Komentarze