Zaloguj
Reklama

Farmakogenetyka w psychiatrii

Autor/autorzy opracowania:

Kategorie ICD:


Farmakogenetyka w psychiatrii
Fot. medforum
(0)

Farmakogenetyka (zwana także farmakogenomiką) jest nauką zajmującą się badaniem związków między zmiennością genetyczną a skutecznością działania leków.

Artykuł redakcyjny
Current Medical Literature >Psychiatria< zeszyt 12
Wydawnictwo BORGIS






Wprowadzenie

Farmakogenetyka (zwana także farmakogenomiką) jest nauką zajmującą się badaniem związków między zmiennością genetyczną a skutecznością działania leków. Brak właściwej reakcji na leczenie stanowi częsty problem farmakoterapii, dotyczy to zwłaszcza terapii zaburzeń psychotycznych, w której leki przeciwpsychotyczne odgrywają główną rolę. Są trzy główne powody braku odpowiedniej reakcji na leczenie: niestosowanie się do zaleceń, występowanie niepożądanych działań leków (ADR) oraz brak skuteczności. Niestosowanie się do zaleceń może być związane z licznymi przyczynami, w tym brakiem odpowiedniego wsparcia ze strony otoczenia, brakiem wglądu i występowaniem przykrych (choć możliwych do wytrzymania) objawów niepożądanych. Niepożądane działania leków określa się jako „przykre i niezamierzone oddziaływania występujące przy podawaniu dawek stosowanych u ludzi w celach profilaktyki i leczenia” (Światowa Organizacja Zdrowia). Działania takie mogą stanowić zagrożenie dla życia lub być przyczyną jatrogennych chorób, ich nasilenie może być zależne od dawki lub od niej nie zależeć. Szacuje się, że niepożądane działania leków mogą być przyczyną do 25 000 zgonów rocznie (w Wielkiej Brytanii), co sprawia, że znajdują się na liście dziesięciu najczęstszych przyczyn śmierci, stanowią także przyczynę 5% przyjęć do szpitali (1). Do często występujących objawów niepożądanych zalicza się późne dyskinezy występujące podczas leczenia typowymi lekami przeciwpsychotycznymi, przyrost masy ciała i senność, występujące podczas kuracji atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, zaburzenia świadomości u osób przyjmujących trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, długotrwałą sedację u leczonych diazepamem oraz uszkodzenie nerek u przyjmujących sole litu. Występowanie objawów niepożądanych jest często związane z zaburzeniami metabolizmu lub klirensu leku.

Dlaczego leki zawodzą?

Choć przyczyną wielu niepowodzeń w leczeniu są niestosowanie się do zaleceń oraz występowanie objawów niepożądanych, to jednak u większości chorych trudno znaleźć wyraźną przyczynę braku skuteczności. U osób stosujących się do zaleceń, przyczyna niepowodzenia terapii może mieć charakter farmakokinetyczny lub farmakodynamiczny. Do czynników farmakokinetycznych zalicza się wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz wydalanie leków. Zaburzenia dotyczące tej grupy czynników mogą spowodować niemożność osiągnięcia terapeutycznego poziomu leku we krwi. Czynniki farmakodynamiczne mogą być przyczyną zmienności biologicznych w zakresie takich potencjalnych punktów uchwytu leków jak receptory, enzymy oraz szlaki neuronalne, co w efekcie może spowodować zaburzenia wiązania leku z receptorem lub nieprawidłową reakcję biologiczną ze strony układu receptorowego.
Jedna ze składowych reakcji na lek ma charakter genetyczny. Szereg dowodów wskazuje na wpływ dziedziczności na czynniki farmakokinetyczne i metabolizm leków, wpływ na czynniki farmakodynamiczne jest gorzej wyjaśniony, przeprowadzono mniej badań dotyczących tego zagadnienia. Właściwie nie ma danych pochodzących z badań z udziałem bliźniąt lub rodzin, które oceniałyby wpływ czynników dziedzicznych na kliniczną reakcję na leki przeciwpsychotyczne, pojedyncze doniesienia kazuistyczne dotyczą bliźniąt jednojajowych. Choć można by zasadnie przypuszczać, że czynniki dziedziczne wywierają wpływ na reakcję na leki, wyjaśnienie tego wpływu wymaga przeprowadzenia genetycznych badań epidemiologicznych.
Najlepiej zbadana jest reakcja na sole litu u osób z chorobą afektywną dwubiegunową. U członków rodziny stwierdza się podobną reakcję na sole litu, jest ona związana z rodzinnym występowaniem choroby afektywnej dwubiegunowej i typową, epizodyczną postacią zaburzenia. Opracowanie testów genetycznych, które pozwoliłyby na przewidywanie reakcji na leczenie, mogłoby mieć bardzo dużą wartość w psychiatrii, ponieważ wczesne rozpoczęcie terapii wywiera korzystny wpływ na odległe rokowanie. Nie jest jednak możliwe, aby za reakcję na lek odpowiadał pojedynczy gen. Znacznie bardziej prawdopodobne jest sumowanie się niewielkich efektów związanych z grupą genów, pozwalające na uzyskanie reakcji na lek.

Co to jest reakcja na lek?

Wybór najbardziej użytecznych kryteriów, które pozwalałaby na uznanie jakiegoś stanu za reakcję na lek, jest trudny ze względu na występowanie okresów pogorszeń i remisji w przebiegu zaburzeń psychicznych. Reakcję można ocenić na podstawie częstości przyjęć do szpitala, badania objawów klinicznych i zmiany jakości życia.
Trzema najważniejszymi zagadnieniami związanymi z oceną reakcji na lek są: dobór narzędzi badawczych, prospektywny lub retrospektywny charakter badania oraz czas trwania oceny. Zaleca się stosowanie wielokrotnych, ale przystających do siebie (kompatybilnych) pomiarów (2), tak jak w metodzie konsensusu. Z punktu widzenia skali czasowej, najlepszą metodą analizy jest badanie prospektywne z wykorzystaniem podwójnie ślepej próby, ponieważ pozwala ono na zebranie szczegółowych, niezafałszowanych danych przez z góry określony czas. Analiza retrospektywna, podczas której występowanie reakcji na lek ocenia się na podstawie dokumentacji medycznej i/lub opinii personelu leczącego, nie jest metodą wystarczającą, ponieważ dane kliniczne są mniej szczegółowe i nie ma zdefiniowanego stanu wyjściowego. Z drugiej strony metoda ta pozwala na stosunkowo szybkie zbadanie znacznej liczby pacjentów.

Choroba afektywna jednobiegunowa

Tłumacz tekst MAC->WIN podczas zapisywania do bazylinkAutorDyscypliny dotyczące artykułupsychiatriadatarodzaj artykułuArtykuł dla lekarzaInformacje wewnętrzneRynek medycznyWywiad dla lekarzykod klinikiprezentacja artykułuAOcena reakcji na leki w chorobach afektywnych jest szczególnie trudna ze względu na zmienny i nieprzewidywalny przebieg zaburzeń. Przeprowadzono bardzo wiele klinicznych badań skuteczności leków przeciwdepresyjnych, takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SI-5HT), ale jedynie nieliczne obejmowały ocenę farmakogenetyczną. Często używanym narzędziem jest 17 itemowa wersja Skali Oceny Depresji Hamiltona (HAM?D), skala ta stanowiła główną metodę pomiaru skuteczności leku w ponad 75% wszystkich badań oceniających skuteczność leków przeciwdepresyjnych (3). (Dostępna, ale rzadziej używana, jest także skala obejmująca 21 itemów). Reakcję na lek można przy pomocy tej skali zdefiniować jako zmniejszenie całkowitej liczby punktów o ponad 50% (maksymalny możliwy wynik w HAM-D wynosi 52), jak na przykład zmniejszenie liczby punktów z 17 do 8, lub zmniejszenie całkowitej liczby punktów poniżej 15. U osób z depresją o umiarkowanym nasileniu wynik w HAM-D wynosi około 17, zwykle przyjmuje się, że jest to próg kwalifikacji chorych do udziału w ocenie skuteczności leku. Oceny leków trwają na ogół około 6 tygodni. Innymi narzędziami stosowanymi do oceny skuteczności leków są: Skala Oceny Depresji Montgomery-Asberg (MADRS), Skala Melancholii Becha-Rafaelsona, Skala Oceny Dysfunkcji Społecznej Zunga oraz Inwentarz Depresji Becka.

Choroba afektywna dwubiegunowa

W przypadku choroby afektywnej dwubiegunowej ważny jest pomiar nasilenia zarówno epizodów depresyjnych jak i maniakalnych. Lekiem najczęściej stosowanym w terapii tej choroby i równocześnie najczęściej ocenianym są sole litu. Są przekonujące dowody świadczące o tym, że reaktywność na lit ma charakter dziedziczny (4). Mimo to kryteria oceny dobrej reakcji na lek nie są jednoznaczne. Najlepszą strategią badawczą jest długotrwała, prospektywna obserwacja objawów klinicznych występujących zarówno przed rozpoczęciem kuracji litem jak i podczas jej trwania, jednak przeprowadzenie takiego badania wymaga wielu lat. Duże znaczenie ma częstość występowania epizodów maniakalnych i depresyjnych podczas trwania terapii litem, tymczasem trudno jest ocenić reakcję na lek u chorego, u którego epizody choroby występują niezbyt często, bez długotrwałej obserwacji.
Na podstawowym poziomie można dokonać oceny skuteczności leku na podstawie liczby przyjęć do szpitala z powodu zaburzeń maniakalnych lub depresyjnych. Takie podejście stosuje się w przypadku badań retrospektywnych obejmujących duże grupy chorych, ponieważ retrospektywne uzyskanie wiarygodnych informacji na temat epizodów depresji lub manii, które nie zakończyły się przyjęciem do szpitala, jest trudne. Jest jednak rzeczą oczywistą, że pełna ocena skuteczności wymaga uwzględnienia liczby wszystkich epizodów choroby. Badania prospektywne koncentrują się na grupie chorych bardzo dobrze reagujących na leczenie solami litu (5). U tych osób stwierdza się niewątpliwą reakcję na podawanie litu w okresie 3 lat (nie występują nawroty choroby lub nie ma potrzeby stosowania EW, leków przeciwdepresyjnych lub leków przeciwpsychotycznych), przy równoczesnym dużym ryzyku występowania nawrotów (definiowanym na podstawie liczby epizodów chorobowych, które występowały przed rozpoczęciem leczenia). Odwrotność tej grupy stanowią osoby źle reagujące na leczenie solami litu, to znaczy takie, u których pomimo stosowania się do zaleceń nadal występują nawroty choroby.

Schizofrenia

W ocenie skuteczności leków stosowanych u chorych na schizofrenię wykorzystuje się różne skale oceny (6). Skala Global Assessment Scale (znana jako GAS, GAF lub GAFS), stanowiąca ulepszoną wersję Health Rating Scale of Luborsky, jest najprostszą i najszybszą do wypełnienia skalą oceny. Możliwy do uzyskania wynik waha się od 1 do 100 (wynik uzyskiwany przez osoby zdrowe mieści się w zakresie 71-80), przy czym w 10 najważniejszych punktach możliwy jest podział na części dziesiętne. Skala była stosowana w serii badań retrospektywnych, dotyczących reakcji na klozapinę (2). Reakcja w tej skali jest zwykle definiowana jako zwiększenie liczby punktów o 20, jednak uzyskane wyniki mogą być wykorzystane w analizie regresji jako zmienna ciągła lub ilościowa. Bardziej szczegółowymi skalami są Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) i Skala Objawów Pozytywnych i Negatywnych (PANSS), skale te były także najczęściej wykorzystywane w prospektywnych ocenach skuteczności klozapiny (2, 7). Skala PANSS pozwala na pomiar nasilenia objawów pozytywnych, negatywnych i podstawowych objawów psychotycznych. W skalach BPRS i PANSS reakcję na lek definiuje się na ogół jako zmniejszenie całkowitej liczby punktów o 20% (w niektórych badaniach klinicznych o 40%). Można także korzystać z Clinical Global Impression Scale (CGI), która mierzy ogólne wrażenie dotyczące stopnia nasilenia choroby, przyporządkowując je jednej z siedmiu różnych kategorii. Skala CGI-Improvement (CGI-I; 0-7) jest często stosowana w badaniach klinicznych, jednak stosowano ją tylko w jednym farmakogenetycznym badaniu reakcji na klozapinę jako pomocnicze narzędzie do BPRS (7). Powszechnie przyjmuje się, że reakcja mierzona w skali CGI oznacza uzyskanie 1 lub 2 kategorii. Do innych stosowanych metod należą: podział pacjentów na cztery kategorie kliniczne w zależności od stosowanej minimalnej dawki klozapiny (8), lub podział na trzy kategorie (9).
Bardziej czułymi metodami pomiaru, które mogą znajdować zastosowanie w badaniach farmakogenetycznych, są oceny specyficznej symptomatologii lub jakości życia. Skale mierzące specyficzne objawy, takie jak PANSS, mogą być użyteczne ponieważ nasilenie urojeń i omamów pozwala na przewidywanie reakcji na lek u chorych z zaburzeniami psychotycznymi. Można także korzystać ze skal mierzących jakość życia, takich jak Lehman Quality of Life Interview i Heinrichs-Carpenter Scale (lub WHOQOL-100). Wydaje się, że wyniki w skali WHOQOL-100 ściśle korelują ze skutecznością leków przeciwdepresyjnych, zgodność poszczególnych aspektów mierzonych przez skalę a odczuwanymi zmianami w zakresie depresji określa się na 96%. Pomiar jakości życia stanowi nie tylko czułą metodę oceny skuteczności działania leku, pozwala także na ocenę najważniejszego z punktu widzenia pacjenta efektu terapii.

Farmakodynamika i biotransformacja

Biotransformacją nazywamy biologiczny proces konwersji leków do innych form chemicznych, biotransformacja może powodować zarówno aktywację jak i deaktywację, może też stanowić przygotowanie do procesu wydalania poprzez zmianę rozpuszczalności danej substancji. W ciągu ostatnich 50 lat badania farmakogenetyczne koncentrowały się na biotransformacji, stąd też osiągnięto znacznie większy postęp w dziedzinie zrozumienia genetycznego wpływu na metabolizm leków niż na ich działanie. W przypadku wielu enzymów biorących udział w metabolizowaniu leków, takich jak cytochrom P450, dostępne są testy genetyczne, są one obecnie powszechnie stosowane w ośrodkach zajmujących się terapią i opracowywaniem nowych leków. Enzymy metabolizujące leki, takie jak CYP2D6 odpowiedzialny za biotransformację ok. 25% leków, mają wiele wariantów genetycznych (1, 10). Aktywność CYP2D6 może u różnych osób wahać się w zakresie od 1 do 100, przy czym o poziomie aktywności decyduje ponad 70 wariantów genetycznych. Skutkiem wpływów genetycznych może być występowanie mało aktywnego lub nadmiernie aktywnego enzymu, co może prowadzić z jednej strony do toksycznego gromadzenia się leku w organizmie, a z drugiej do nadmiernie szybkiego usuwania leku. W przypadku dwóch najczęściej występujących alleli CYP2D6*5 i CYP2D6*4 dochodzi do zmniejszenia aktywności enzymu, podczas gdy allel CYP2D6*2xN odpowiada za powstawanie wielu kopii genu (do 13), co w rezultacie prowadzi do znacznego zwiększenia szybkości metabolizmu. Również takie enzymy jak CYP1A2, CYP3A4 i CYP2C19 mają znaczenie z punktu widzenia metabolizmu leków stosowanych w psychiatrii.

Farmakodynamika: wiązanie z receptorami

Międzyosobnicze różnice pod względem funkcji receptorów wiążących się z lekami mogą wywierać wpływ na odpowiedź kliniczną. Warianty mogą dotyczyć gęstości rozmieszczenia receptorów na powierzchni komórki lub w obrębie synapsy (poprzez zmiany w ekspresji genu, stabilności białek lub transporcie), zmienionej kinetyki struktur dimerowych lub multimerowych, zmian dotyczących wydolności systemu przekaźników drugiego rzędu, a także zmian dotyczących powinowactwa lub allosterycznego modulowania wiązań. Należy jednak zwrócić uwagę na to, że efekt farmakogenetyczny zależy od ewolucji człowieka, tzn. od występowania funkcjonalnych wariantów genetycznych; w przypadku niektórych genów nie istnieją po prostu warianty genetyczne, które mogłyby mieć wpływ na działanie leków.

Odkrycia w dziedzinie genetyki molekularnej

Techniki stosowane w genetyce molekularnej pozwalają na odkrycie polimorfizmu genetycznego wywierającego wpływ na reakcję na lek lub występowanie objawów niepożądanych. Stosuje się dwa rodzaje technik: badanie genu-kandydata polega na ocenie wariantów genetycznych genu kodującego białko, stanowiące cel dla leku interesującego naukowców, drugą techniką jest analiza sprzężeń. W przypadku badania genu-kandydata przyjmuje się, że jeśli polimorfizm genetyczny ma wpływ na odpowiedź na lek, to uda się stwierdzić różnicę częstości występowania określonego wariantu genu pomiędzy populacją osób charakteryzujących się złą i dobrą reakcją na ten lek (lub tych u których występują lub nie występują objawy niepożądane). W analizie sprzężeń zwraca się uwagę na wspólną segregację określonego fenotypu (np. dobrej reakcji na sole litu) i markerów genetycznych różnych chromosomów występujących u człowieka. Na podstawie tego rodzaju analizy można z pewnym prawdopodobieństwem ustalić miejsce położenia genów odpowiedzialnych za reakcję farmakologiczną, ale nie można udzielić odpowiedzi, które geny biorą w niej udział.

Reakcja na leki przeciwdepresyjne

Badania z zakresu genetyki molekularnej dotyczące reakcji na leki przeciwdepresyjne koncentrują się na SI-5HT i analizie genetycznej transportera serotoninowego, który stanowi prawdopodobnie najważniejszy cel farmakologiczny tych leków. Transporter serotoniny ma dwa miejsca wariacji genetycznych: zmienną liczbę powtórzeń w intronie 2 (5-HTT VNTR) (11,12) oraz polimorfizm dotyczący insercji-delecji w zakresie promotora (5-HTTLPR)(13,14). 5-HTTLPR ma charakter czynnościowy, tzn., że dwa allele wywierają inny wpływ na funkcjonowanie genu. W tym przypadku długi allel 5-HTTLPR powoduje zwiększenie intensywności transkrypcji i wpływa na zwiększoną produkcję białek. Smeraldi i wsp. (15) stwierdzili, że pacjenci z jedną lub dwiema kopiami długiego alellu 5-HTTLPR lepiej reagują na fluwoksaminę niż osoby, u których stwierdza się występowanie dwóch kopii krótkiego allelu o małej aktywności. Efekt ten można przezwyciężyć podając pacjentowi dodatkowo pindolol. Podobne zjawisko można zaobserwować podczas terapii innym lekiem z grupy SI-5HT – paroksetyną (16, 17).
Zanardi i wsp. (16, 19) i Serretti i wsp. (18) badali także znaczenie genu hydroksylazy tryptofanu (TPH) w patogenezie depresji i reakcji na leki przeciwdepresyjne i stwierdzili, że pacjenci z allelem TPH*AA wolniej reagowali na leczenie. Hydroksylaza tryptofanu jest enzymem interesującym, ponieważ decyduje o szybkości syntezy serotoniny, a szybkie pozbawienie chorego tryptofanu może doprowadzić do przejściowego zwiększenia nasilenia objawów depresji.

Reakcja na lit

Takie leki jak SI-5HT mają swój określony farmakologiczny punkt uchwytu, tymczasem lit, który jest zwykłym jonem metalu, nie ma wyraźnie określonego miejsca działania. Ponadto, lek ten nie podlega biotransformacji w organizmie i wydala się w postaci niezmienionej. Są jednak wyraźne dowody na to, że działanie litu w chorobie afektywnej dwubiegunowej ma charakter dziedziczny (20), co może mieć związek zarówno z czynnikami farmakokinetycznymi (takimi jak transport jonu niezgodnie z potencjałem błonowym) i farmakodynamicznymi. Przy pomocy badań molekularnych zidentyfikowano szereg produktów genowych, na które mógłby działać lit, brano pod uwagę modulację systemu przekaźników drugiego rzędu związanego z fosfoinizotydem, usuwanie inozytolu, a także działanie na kinazę proteiny C oraz proteiny cytoprotekcyjnej bcl-2 (21, 22). Szereg powszechnie występujących enzymów wymaga w celach katalitycznych obecności jonów metali, należą do nich monofosfataza inozytolu, fosfomonoesteraza a także kinaza b syntetazy glikogenu. Lit może kompetycyjnie zastępować jony metalu w tych enzymach, wywierając w ten sposób działanie terapeutyczne.
W analizie genetycznej reakcji na lit wykorzystano zarówno technikę badania genu-kandydata jak i analizę powiązań. Badano niektóre z opisanych powyżej genów takie jak polifosfat-1-fosfatazę inozytolu (23), gen TPH (24), geny receptora GABA (25) oraz gen receptora dopaminowego D3 (26). Stwierdzono związek między reakcją na sole litu a allelami genu kinazy proteinowej C (27), potwierdzono także związek reakcji na lek z rejonem chromosomowym, w którym znajduje się ten gen. Badania powiązań w obrębie całego genomu pozwoliły na identyfikację przypuszczalnych miejsc odpowiedzialnych za reakcję osób z chorobą afektywną dwubiegunową na lit na chromosomach 15 i 7 (28).

Reakcja na leki przeciwpsychotyczne

Jako modelowego leku do badania reakcji na leki przeciwpsychotyczne użyto klozapiny. Zmienność genetyczna dotycząca receptorów wiążących klozapinę może stanowić potencjalne źródło farmakodynamicznych wpływów na reakcję na ten lek. Nie jest do końca jasne, który z licznych docelowych receptorów odpowiada za działanie kliniczne klozapiny. Wykazanie, że wariacja genetyczna dotycząca określonego receptora wpływa na skuteczność kliniczną klozapiny stanowi dowód, że receptor ten odgrywa rolę w mechanizmie działania leku. Samo w sobie stanowiłoby to istotne odkrycie farmakologiczne, niezależnie od tego, że miałoby znaczenie z punktu widzenia testów genetycznych i indywidualizacji leczenia.
Skuteczność klozapiny jest związana z antagonizmem i odwrotnym agonizmem w stosunku do receptorów neuroprzekaźnikowych. Powinowactwo tego leku do receptora dopaminowego D2 jest stosunkowo słabe w porównaniu do typowych leków przeciwpsychotycznych takich jak haloperidol, co częściowo tłumaczy fakt, iż klozapina rzadziej powoduje występowanie zaburzeń ruchowych. Lek jest silnym antagonistą receptorów serotoninowych, zwłaszcza 5-HT1A, 5-HT2A i 5HT2C. Stosunek powinowactwa do D2/5-HT może decydować o atypowym działaniu przeciwpsychotycznym. Także wiązanie z receptorem D4 (zwłaszcza stosunek powinowactwa D2/D4 i D4/HT2A) może mieć znaczenie z punktu widzenia mechanizmu działania klozapiny (29); przyczyną wyboru klozapiny jako przedmiotu badań genetycznych było właśnie duże powinowactwo do tego receptora, który cechuje się znaczną zmiennością genetyczną. Jednak seria badań, których celem było znalezienie powiązań między występowaniem określonych alelli a reakcją na klozapinę, przeprowadzonych z użyciem metod prospektywnych i retrospektywnych, nie pozwoliła na wykazanie związku między alellami DRD4 i VNTR a reakcją na lek (9, 30-35).
Gen 5-HT2A posiada wiele wariantów polimorficznych. Wyniki kilku niezależnych badań nie potwierdziły (2) wstępnego doniesienia o związku między wariantem 5-HT2A, 102-T/C, a reakcją na klozapinę (36). Jednak Arranz i wsp. (37) oraz Masellis i wsp. (7) odkryli związek między His452Tyr a reakcją na klozapinę. Wyniki metaanalizy przeprowadzonej przez Arranza i wsp. (38) potwierdzają występowanie takiego związku. Wyniki te stanowią najmocniejszy dowód na występowanie związku między różnymi wariantami receptorów a reakcją na leczenie, a także wskazują na znaczenie receptora 5-HT2A w mechanizmie działania terapeutycznego klozapiny.
rtykuł normalnyArtykuł z klinikaInformacjaLinkwielostronicowyrecenzentZasięg udostępnianiaCałkowitySatelitarnyuklad / narzad / grupa wlasnaAdres portaluwww.psychiatria.plLogo sponsorabrakjestem.gifoko2.gifTN_crash.JPGtemat_sen.gifTN_dhs2.JPGzdrowie.gifzdrowieZłożony wzorzec wiązania klozapiny z receptorami wskazuje, że mechanizm działania klinicznego tego leku może zależeć od różnych miejsc wiązania. Łatwo można sobie więc wyobrazić, że warianty genetyczne dotyczące kilku genów kodujących te receptory mogą wywierać wpływ na reakcję na klozapinę. Arranz i wsp. (39) zbadali 19 różnych polimorfizmów dotyczących docelowych receptorów dla klozapiny; kombinację sześciu z nich (5-HT2C102?T/C i His452Tyr; 5-HT2C -330G/T/-244C/T i Ser23Cys; 5-HTTLPR; H2-1018G/A) wybrano ze względu na to, że wartość p dla ich związku z reakcją na klozapinę przekraczała 0,09. Ta kombinacja pozwala na uzyskanie pozytywnej wartości predykcyjnej 0,76 i negatywnej wartości predykcyjnej 0,82 (p = 0,0001). Takie podejście może stanowić pierwszy krok do wprowadzenia złożonej analizy wielu polimorfizmów dla uzyskania dokładnych predykcyjnych informacji dotyczących reakcji na klozapinę.

Podsumowanie

Celem badań farmakogenetycznych jest stwierdzenie jakie testy genetyczne mogą być zastosowane do przewidywania wyników farmakoterapii, tzn. klinicznej reakcji na lek, podatności na terapię, występowania objawów niepożądanych lub poprawy w zakresie mierników w bardziej specyficzny sposób związanych z chorobą, takich jak sprawność poznawcza. Może to przynieść korzyść chorym oraz poprawić bezpieczeństwo stosowania leków, ponieważ pozwoli na wczesną identyfikację pacjentów najbardziej podatnych na działania niepożądane, których stan będzie można następnie uważnie monitorować lub u których będzie można zastosować alternatywną metodę terapii. Zastosowanie tego rodzaju testów może także przynieść korzyści ekonomiczne, co jest szczególnie istotne w erze racjonalizowania stosowanej terapii, przez unikanie kosztownego leczenia nieskutecznymi środkami.
Przewidywanie reakcji klinicznej na lek psychotropowy wymaga uwzględnienia wielu zmiennych, w tym czynników społecznych, demograficznych i klinicznych, podatności genetycznej oraz wrażliwości na działania niepożądane, poza genetycznym wpływem na farmakokinetykę i farmakodynamikę leku. Zastosowanie takiego wieloczynnikowego podejścia pozwoli na opracowanie prostej i rzetelnej metody indywidualizacji leczenia.

(0)
Reklama
Komentarze