Zaloguj
Reklama

Wpływ leczenia neuroleptykami na funkcje poznawcze chorych na schizofrenię

Autor/autorzy opracowania:

Adres www źródła:

Kategorie ICD:

Kategorie ATC:


Wpływ leczenia neuroleptykami na funkcje poznawcze chorych na schizofrenię
Fot. ojoimages
(0)

Porównanie wpływ atypoeych i klasycznych neuroleptyków na funkcje poznawcze w schizofrenii w trakcie leczenia krótkoterminowego (4–6 tygodni) oraz długoterminowego (3–4 miesiące).

Tłumaczenie z International Journal of Psychiatry in Clinical Practice 2001, Vol. 5, 249-256

Słowa kluczowe: schizofrenia, neuropsychologia, risperidon, olanzapina, neuroleptyki fenotiazynowe

Streszczenie
Wstęp

Celem pracy było porównanie wpływu risperidonu, olanzapiny i neuroleptyków fenotiazynowych na funkcje poznawcze w schizofrenii w trakcie leczenia krótkoterminowego (4–6 tygodni) oraz długoterminowego (3–4 miesiące).
Metody
W badaniach udział wzięło siedemdziesięciu chorych na schizofrenię, trzydziestu pacjentów leczonych risperidonem, dwudziestu olanzapiną i dwudziestu neuroleptykami fenotiazynowymi w dawkach standardowych. Oceny psychometrycznej dokonano przy użyciu Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych (Positive and Negative Syndrome Scale – PANSS), natomiast do oceny neuropsychologicznej użyto testu łączenia punktów (TMT), testu Stroopa i testu sortowania kart Wisconsin (WCST).
Wyniki
Nasilenie objawów negatywnych w skali PANSS istotnie zmniejszyło się po leczeniu risperidonem i olanzapiną, nie uległo istotnej zmianie po leczeniu neuroleptykami fenotiazynowymi po leczeniu krótkoterminowym i nieznacznie zmniejszyło się po leczeniu długoterminowym. Risperidon spowodował istotną poprawę w zakresie wykonania wszystkich testów neuropsychologicznych zarówno po leczeniu krótko-, jak i długoterminowym. Leczenie olanzapiną powodowało poprawę wykonania pięciu z siedmiu podtestów, jednakże w większości testów pozytywny efekt obserwowano wyłącznie po leczeniu długoterminowym. Olanzapina wyraźnie różniła się od risperidonu w zakresie wpływu na wykonanie WCST. Leczenie neuroleptykami fenotiazynowymi poprawiło wykonanie w zakresie dwóch podtestów i jednocześnie spowodowało istotne pogorszenie wykonania trzech testów.
Wnioski
Uzyskane wyniki wskazują, że nowoczesne leki neuroleptyczne charakteryzują się zróżnicowanym wpływem na funkcje poznawcze. Risperidon powoduje w szczególności poprawę pamięci operacyjnej, posiada również lepszy wpływ na objawy negatywne schizofrenii i funkcje poznawcze w porównaniu z neuroleptykami typowymi.

_________________________________________



Wstęp
Osłabienie inteligencji oraz ogólnej sprawności umysłowej w schizofrenii stwierdzano już na początku naszego wieku (1). Jednakże dopiero obecnie deficyty poznawcze w tej chorobie doczekały się należytego zainteresowania zarówno w kontekście objawów psychopatologicznych choroby, jak i możliwości terapeutycznej modyfikacji takich deficytów (2). Dysfunkcje poznawcze, w szczególności w zakresie pamięci operacyjnej i funkcji wykonawczych są obecnie uznane jako podstawowy i trwały deficyt w schizofrenii i stwierdza się je w trakcie całego przebiegu choroby, począwszy od okresu prodromalnego (3–6). Dysfunkcje poznawcze wykazują związek z nasileniem objawów negatywnych oraz z anomaliami strukturalnymi mózgu stwierdzanymi w badaniach neuroobrazowych (7–15).
Leczenie przeciwpsychotyczne wywiera zróżnicowany wpływ na sprawność poznawczą w schizofrenii. Stosowanie wysokich dawek neuroleptyków typowych w ostrej fazie choroby powoduje osłabienie funkcji poznawczych, szczególnie w zakresie pamięci operacyjnej, uwagi, szybkości psychomotorycznej i wykonywania zadań wzrokowo-przestrzennych (16–17). Niekorzystny wpływ na funkcje poznawcze (szczególnie pamięć) może mieć również działanie antycholinergiczne leków przeciwparkinsonowskich stosowanych w celu zmniejszenia objawów ubocznych neuroleptyków. Natomiast leczenie podtrzymujące małymi dawkami neuroleptyków typowych może powodować pewną poprawę niektórych sprawności poznawczych, takich jak uwaga i szybkość psychomotoryczna. W naszym poprzednim badaniu wykazaliśmy poprawę fluencji słownej, szybkości psychomotorycznej i niektórych elementów orientacji wzrokowo-przestrzennej po leczeniu różnymi lekami neuroleptycznymi z grupy fenotiazyn (18).
Nowoczesne leki przeciwpsychotyczne wywierają korzystniejszy wpływ na czynności poznawcze w schizofrenii, w porównaniu z neuroleptykami typowymi (10,18). Neuroleptyki atypowe mogą natomiast w tym względzie wykazywać działanie zróżnicowane (19). Klozapina, która była pierwszym wprowadzonym lekiem z tej grupy powoduje poprawę fluencji słownej, uczenia werbalnego, sprawności wzrokowo-ruchowej i szybkości psychomotorycznej, szczególnie w trakcie leczenia długoterminowego (20–22). Nie stwierdzono natomiast pozytywnego wpływu klozapiny na pamięć operacyjną (mierzoną testem sortowania kart Wisconsin – WCST) oraz na tendencję do popełniania błędów perseweracyjnych (20–24).
Kolejny neuroleptyk atypowy – risperidon wykazuje korzystne działanie na wiele obszarów dysfunkcji kognitywnych, szczególnie zaś na pamięć operacyjną i funkcje wykonawcze (6, 19, 25–30). Leczenie risperidonem powoduje znaczną poprawę w zakresie uwagi (18, 30–31), szybkości psychomotorycznej i wykonania testów wzrokowo-motorycznych (test labiryntów) (25, 32). Risperidon poprawia również czas reakcji, sprawność manualną, uczenie ruchowe (25) oraz procesy językowe (25, 30, 32). Korzystny efekt risperidonu na dysfunkcje poznawcze w schizofrenii jest obserwowany bardzo wcześnie, już po 4–6 tygodniach leczenia (30, 33).
Doświadczenia z olanzapiną wskazują, że lek ten powoduje istotną poprawę funkcji werbalnych, jak np. fluencji słownej czy pamięci i uczenia słownego, czasów reakcji, a także niektórych aspektów funkcji wykonawczych mierzonych testem Stroopa. Podobnie jak w przypadku klozapiny, nie stwierdzono wpływu olanzapiny na pamięć operacyjną i funkcje wykonawcze mierzone testem sortowania kart Wisconsin, przetwarzania informacji wzrokowo-motorycznych oraz funkcji uwagi mierzonej testem powtarzania cyfr (19, 29, 34).
Celem niniejszej pracy było porównanie wpływu risperidonu, olanzapiny i neuroleptyków fenotiazynowych na funkcje poznawcze mierzone za pomocą wybranych testów neuropsychologicznych u chorych na schizofrenię, w trakcie leczenia krótko- i długoterminowego.

Metody

1. Osoby badane
W badaniach udział wzięło siedemdziesięciu chorych na schizofrenię (35 mężczyzn, 35 kobiet), w wieku 16–50 (średnio 30±9) lat. Czas trwania choroby wynosił 1–15 lat (średnio 5±4 lat). Rozpoznanie schizofrenii postawiono zgodnie z kryteriami klasyfikacji ICD-10 i DSM-IV. U żadnego z badanych chorych nie stwierdzono uzależnienia od alkoholu ani poważnych schorzeń neurologicznych i somatycznych. Wszyscy chorzy byli pacjentami Katedry i Kliniki Psychiatrii AM w Bydgoszczy oraz Kliniki Psychiatrii Dorosłych AM w Poznaniu w latach 1997–1999.

2. Opis badania
Dobór pacjentów do stosowania poszczególnych leków odbywał się w sposób nierandomizowany. W roku 1997 większość chorych otrzymywała neuroleptyki fenotiazynowe, w 1998 najwięcej chorych leczonych było risperidonem lub (w mniejszym stopniu) neuroleptykami fenotiazynowymi, natomiast w roku 1999 stosowano wyłącznie risperidon lub olanzapinę. Natomiast ocena psychometryczna oraz neuropsychologiczna w całym okresie badań przeprowadzana była według tej samej procedury. Ostateczną analizę wykonano u trzydziestu chorych leczonych risperidonem w dawce 2–6 mg/dobę (średnio 4 mg/dobę), dwudziestu chorych leczonych olanzapiną w dawce 10–20 mg/dobę (średnio 12 mg/dobę), oraz u dwudziestu pacjentów przyjmujących neuroleptyki z grupy, fenotiazyn (chloropromazynę, perazynę, perfenazynę, flufenazynę). W tej grupie pięciu chorych przyjmowało chloropromazynę w dawce 250–600 mg/dobę (średnio 350), czterech pacjentów perazynę, w dawce 300–600 mg/dobę (średnio 350), pięciu chorych perfenazynę w dawce 8–25 mg/dobę (średnio 18) i sześciu chorych flufenazynę w dawce 2–10 mg/dobę (średnio 6). U wszystkich badanych chorych ocenę psychometryczną i badania neuropsychologiczne wykonano:
1) w ostrym okresie choroby, przed rozpoczęciem leczenia, po 5–7 dniach niepobierania leków psychotropowych
2) po 4–6 tygodniach
3) po 4–6 miesiącach leczenia neuroleptycznego.

3. Ocena psychometryczna
Oceny psychometrycznej dokonano przy użyciu Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych (Positive and Negative Syndrome Scale – PANSS) obejmującej PANSS całkowity oraz podskale objawów pozytywnych, negatywnych i psychopatologii pozostałej (35). Średnie nasilenie objawów psychopatologicznych przed rozpoczęciem leczenia w skali PANSS całkowity w badanej grupie pacjentów wynosiło 110±25 punktów.

4. Funkcje poznawcze
Oceny funkcji poznawczych dokonano przy użyciu wybranych testów neuropsychologicznych do badania różnych aspektów pamięci operacyjnej. Zastosowano następujące testy: Test Łączenia Punktów (Trail Making Test – TMT), Test Stroopa (Stroop Color-Word Interference Test) oraz test sortowania kart Wisconsin (Wisconsin Card Sorting Test). Wszystkie powyższe testy stosowane były w wielu poprzednich badaniach mających na celu ocenę zmian w zakresie funkcji poznawczych w przebiegu leczenia klozapiną (22, 24, 33, 36, 37), risperidonem (8, 19, 27, 29, 34, 38) lub olanzapiną (19, 29, 34).
1. Test Łączenia Punktów (Trail Making Test
– TMT)
Część A tego testu służy do oceny szybkości psychomotorycznej i uwagi. Osoba badana jest proszona o połączenie w porządku numerycznym kółek oznaczonych kolejnymi cyframi od 1 do 25 tak szybko, jak jest to możliwe, a ocenę stanowi czas wykonania zadania. W części B – oceniającej zdolność do przełączania pomiędzy dwoma kryteriami i oceny funkcji wykonawczych i wzrokowo-przestrzennej pamięci operacyjnej. Zadaniem osoby badanej jest połączenie 25 kółek oznaczonych cyframi 1–13 oraz literami A-L naprzemienne (od 1 do A, od A do 2, od 2 do B itd.), tak szybko, jak jest to możliwe, a rozwiązaniem jest czas wykonania zadania.
2. Test Stroopa (Stroop Color-Word Interference Test)
Pierwsza część testu – czytanie nazw kolorów (Reading Color Names in black – RNCb) mierzy szybkość czytania i zdolność skupienia uwagi. Osoba badana proszona jest o jak najszybsze przeczytanie słów oznaczających nazwy kolorów napisanych czarnym drukiem na białej kartce. Druga część testu – nazywania koloru druku słów (Naming Color of Word – different NCWd), ocenia werbalną pamięć operacyjną i funkcje wykonawcze. Zadaniem osoby badanej jest jak najszybsze nazwanie koloru druku słów. Kolor druku słowa jest inny niż kolor przez nie oznaczany.
3. Test Sortowania Kart Wisconsin (Wisconsin Card Sorting Test – WCST) jest standardowym testem do oceny pamięci operacyjnej i funkcji wykonawczych. W tym teście na monitorze komputera prezentowane są cztery karty wzorcowe, oznaczone figurami: na pierwszej karcie znajduje się jeden czerwony trójkąt, na drugiej dwie zielone gwiazdki, na trzeciej trzy żółte krzyże, na czwartej cztery niebieskie kółka. Zadaniem osoby badanej jest sortowanie 128 kart testowych według zasady koloru, kształtu i liczby figur. Aby ukończyć test, wymagane jest skompletowanie 6 kategorii, lub wykorzystanie wszystkich 128 kart. W teście tym oblicza się procent błędów nieperseweracyjnych i perseweracyjnych, które są wskaźnikami zaburzeń pamięci operacyjnej
– zdolności do utrzymania w pamięci krótkotrwałej obowiązującej aktualnie kategorii. Oba rodzaje błędów są natomiast związane z odmiennymi procesami kognitywnymi:
– procent błędów nieperseweracyjnych
(N-PE) – jest w większym stopniu związany z zaburzeniami uwagi,
– procent błędów perseweracyjnych (PE)
– jest wskaźnikiem uszkodzenia procesów „on-line” związanych szczególnie z dysfunkcją kory przedczołowej mózgu.
– Liczba poprawnie ułożonych kategorii (CC) – jest wskaźnikiem zdolności do zakończenia układanej kategorii, co jest związane
z umiejętnością stworzenia planu działania, włączenia nowych informacji i wyciągania wniosków z poprzednich doświadczeń (np. popełnionych błędów).
W badaniu zastosowano komputerową wersję WCST opracowaną przez Heatona.

5. Analiza statystyczna
Analiza statystyczna przeprowadzona została przy użyciu programu Statistica 5.0 PL. Do oceny charakteru rozkładu zmiennych zastosowano test Shapiro-Wilk. Dla porównania nasilenia objawów psychopatologicznych w skali PANSS oraz wyników testów neuropsychologicznych uzyskanych przed leczeniem i po 4–6 tygodniach leczenia oraz wyników przed leczeniem i po 3–4 miesiącach zastosowano test nieparametryczny (Wilcoxona). Oceny różnic pomiędzy badanymi grupami dokonano przy pomocy testu Manna-Whitneya. Istotność zmiany w testach neuropsychologicznych w trakcie leczenia risperidonem, olanzapiną i fenotiazynami zbadano nieparametrycznym testem ANOVA (Friedmana).







Wyniki
W tabeli 1 przedstawiono charakterystykę badanych chorych na schizofrenię, leczonych risperidonem, olanzapiną lub neuroleptykami fenotiazynowymi przed rozpoczęciem leczenia (płeć, wiek, czas trwania choroby oraz nasilenie objawów psychopatologicznych w skali PANSS). Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupami zarówno w zakresie charakterystyki klinicznej, jak i nasilenia objawów psychopatologicznych schizofrenii.







W tabeli 2 przedstawiono wyniki testów neuropsychologicznych uzyskane przez badanych chorych przed rozpoczęciem leczenia neuroleptycznego. Średni czas wykonania w sekundach w zakresie większości testów kognitywnych był podobny w trzech badanych grupach. Pacjenci z grupy risperidonu i fenotiazyn uzyskali dłuższy czas wykonania TMT A i testu Stroopa NCWd, w porównaniu z pacjentami leczonymi olanzapiną, ale jedynie różnica w teście Stroopa NCWd pomiędzy chorymi z grupy risperidonu i olanzapiny osiągnęła znamienność statystyczną w teście Manna-Whitneya.
Tabela 3 przedstawia średni procent redukcji nasilenia objawów psychopatologicznych u chorych na schizofrenię po 4–6 tygodniach i po 3–4 miesiącach leczenia risperidonem, olanzapiną i neuroleptykami fenotiazynowymi. Leczenie każdym z leków spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie punktacji w skali PANSS całkowity oraz podskali objawów pozytywnych i psychopatologii pozostałej. Nasilenie objawów negatywnych istotnie zmniejszyło się po leczeniu risperidonem i olanzapiną, natomiast nie uległo zmianie po 3–4 tygodniach leczenia lekami fenotiazynowymi. Po 3–4 miesiącach kuracji tymi lekami nasilenie to uległo zmniejszeniu o 10%. Procent redukcji objawowej w skali PANSS całkowitym i podskali objawów pozytywnych był większy w grupie leczonych risperidonem, w porównaniu zarówno z grupą osób leczonych olanzapiną, jak i fenotiazynami. W zakresie objawów negatywnych i psychopatologii pozostałej mierzonych w skali PANNS stwierdzono różnicę pomiędzy risperidonem i olanzapiną na korzyść risperidonu oraz między olanzapiną i neuroleptykami fenotiazynowymi, na korzyść olanzapiny.
Tabela 3. Średni procent redukcji objawów psychopatologicznych w skali  PANSS u chorych na schizofrenię po 4-6 tygodniach i 3-4 miesiącach leczenia risperidonem, olanzapiną lub fenotiazynami.

 

Risperidon

Olanzapina

Fenotiazyny

 

4-6 tygodni

3-4 mies.

4-6 tygodni

3-4
mies.

4-6 tygodni

3-4
mies.

PANSS całkowity

34%

51%

24%

36%

23%

30%

PANSS pozyt.

50%

62%

32%

42%

36%

45%

PANSS negat.

32%

46%

14%

21%

0%

10%

PANSS pozost.

39%

49%

23%

39%

13%

32%



Tabela 4. obrazuje wyniki testu TMT A i B

 

4-6
tygodni

3-4
mies.

4-6
tygodni

3-4
mies.

4-6
tygodni

3-4
mies.

TMT A (sek.)

39 *
(26-50)

30 *
(23-42)

43
25-51)

32 *
(25-45)

64,5 *
(34,5-84,5)

 

T. Friedmana

P < 0,001

P < 0,001

P < 0,001

TMT B (sek.)

80 *
(60-100)

66 *
(59-81)

103
(72-137)

80*
(53-100)

137,7 #
(110-242)

127,5
(100-177)

T. Friedmana

P < 0,001

P < 0,05

N.S.

* - poprawa istotna vs. Leczeniem p < 0,05 (test wilcoxona)

# - pogorszenie istotne vs przed leczeniem p< 0,05
u chorych na schizofrenię po 4–6 tygodniach i 3–4 miesiącach leczenia. W teście TMT A (mierzącym szybkość psychomotoryczną i uwagę) istotne różnice w porównaniu z badaniem wstępnym stwierdzono u chorych leczonych każdym z neuroleptyków. W TMT B (oceniającym wzrokowo-przestrzenną pamięć operacyjną i funkcje wykonawcze) istotne skrócenie czasu wykonania testu zaobserwowano po leczeniu risperidonem oraz po długotrwałym leczeniu olanzapiną.
W wyniku leczenia neuroleptykami fenotiazynowymi stwierdzono istotne wydłużenie czasu wykonania tego testu po leczeniu krótkoterminowym – 4-, 6-tygodniowym oraz brak zmiany po leczeniu 3-, 4-miesięcznym, w porównaniu z badaniem początkowym.
W tabeli 5 przedstawiono wyniki testu Stroopa. W części RCNb (oceniającej funkcje werbalne oraz uwagę) tylko chorzy leczeni risperidonem uzyskali istotne zmniejszenie czasu wykonania testu. U chorych leczonych olanzapiną obserwowano niewielką i nieznamienną statystycznie redukcję czasu wykonania testu po leczeniu długoterminowym, podczas gdy u chorych leczonych fenotiazynami nastąpiło wydłużenie czasu wykonania testu zarówno po 4–6 tygodniach, jak i 3–4 miesiącach leczenia. W części NCWd (oceniającej słowną pamięć operacyjną i funkcje wykonawcze) chorzy leczeni risperidonem uzyskali najbardziej znamienną redukcję czasu wykonania testu po 4–6 tygodniach oraz po 3–4 miesiącach leczenia. Pewien stopień skrócenia czasu wykonania tego testu w porównaniu z badaniem wykonanym przed leczeniem zanotowano również po długoterminowym leczeniu olanzapiną oraz neuroleptykami fenotiazynowymi. Systematyczna zmiana po leczeniu tymi lekami, oceniana testem Friedmana okazała się nieznamienna.







Tabela 6 obrazuje wyniki testu WCST uzyskane przez chorych na schizofrenię po 4-6 tygodniach i 3–4 miesiącach leczenia. W WCST-NP (mierzącym zaburzenia pamięci operacyjnej związanej z zaburzeniami uwagi), u chorych przyjmujących risperidon stwierdzono istotne zmniejszenie błędów nieperseweracyjnych. Systematyczne zmniejszenie liczby tych błędów oceniane testem Friedmana stwierdzono również po leczeniu olanzapiną, jednakże nawet po 3–4 miesięcznym podawaniu leku, w porównaniu z badaniem wstępnym zmiana ta osiągnęła jedynie trend statystyczny. Leczenie pochodnymi fenotiazyn spowodowało znamienny wzrost liczby błędów nieperseweracyjnych, szczególnie po stosowaniu krótkoterminowym, co zostało potwierdzone testem Friedmana.
W zakresie WCST-P (oceniającym sprawność pamięci operacyjnej związanej z dysfunkcją procesów „on-line”) znaczące zmniejszenie liczby tych błędów stwierdzono u chorych leczonych risperidonem. W grupie leczonych olanzapiną, po 3–4 miesiącach stwierdzono zmniejszenie liczby błędów, lecz zmiana ta nie osiągnęła znamienności statystycznej, a tylko trend statystyczny, w porównaniu z badaniem wstępnym. Średnia liczba błędów perseweracyjnych w grupie chorych leczonych fenotiazynami była większa zarówno po 4–6 tygodniach oraz po 3–4 miesiącach leczenia niż przed rozpoczęciem leczenia. Najbardziej znamienną różnicę pomiędzy risperidonem i pozostałymi grupami zanotowano w podteście WCST-CC (oceniającym zdolność do zakończenia bieżącej kategorii sortowanych kart związanej z funkcjami wykonawczymi). Podczas gdy w grupie risperidonu znacząco wzrosła liczba poprawnie ułożonych kategorii, w pozostałych grupach, zwłaszcza w grupie pacjentów leczonych fenotiazynami, obserwowano zmniejszenie liczby poprawnie ułożonych kategorii w teście WCST.


Dyskusja
W zakresie obserwacji klinicznych rezultaty naszego badania potwierdzają wyniki innych badań wskazujące na silniejsze działanie terapeutyczne risperidonu i olanzapiny na objawy psychopatologiczne schizofrenii, szczególnie na objawy negatywne, w porównaniu z neuroleptykami typowymi z grupy fenotiazyn (39). Procent redukcji w zakresie zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych był większy po leczeniu risperidonem niż olanzapiną. Silniejsze działanie risperidonu w porównaniu z olanzapiną na objawy pozytywne schizofrenii wykazano już w badaniach poprzednich (40–41).
Głównym rezultatem naszego badania było wykazanie zróżnicowanego wpływu risperidonu, olanzapiny i fenotiazyn na funkcje poznawcze, mierzone za pomocą wybranych testów neuropsychologicznych. Risperidon spowodował istotną poprawę wykonania w zakresie wszystkich stosowanych testów neuropsychologicznych, zarówno po leczeniu krótko-, jak i długoterminowym. Olanzapina poprawiła wyniki pięciu z siedmiu testów, w większości jednak efekt ten obserwowano po leczeniu długotrwałym, a nie krótkoterminowym. Z kolei leczenie fenotiazynami powodowało istotną poprawę tylko w jednym podteście (TMT-A) (oceniającym szybkość psychomotoryczną i uwagę). Długotrwałe stosowanie tych leków powodowało poprawę wyników kolejnego testu (Stroopa NCWd), natomiast wyniki pozostałych trzech testów uległy wyraźnemu pogorszeniu.
Poziom wykonania wszystkich testów przed leczeniem przez chorych na schizofrenię znajdował się poniżej co najmniej dwóch odchyleń standardowych w porównaniu z wynikami, jakie uzyskały badane przez nas osoby zdrowe (42). Leczenie nowoczesnymi lekami antypsychotycznymi chorych na schizofrenię spowodowało w zakresie niektórych testów (np. Stroop A, WCST-CC) taką poprawę, że ich poziom wykonania był zbliżony do wyników, jakie uzyskały osoby zdrowe.
Na szczególną uwagę zasługuje poprawa po leczeniu risperidonem uzyskana w testach oceniających różne aspekty pamięci operacyjnej, która uwidaczniała się już na początku leczenia i zwiększała się w trakcie dalszego podawania leku. Potwierdza to wyniki badań Greena i wsp. (27), gdzie również wykazano istotną poprawę w zakresie wykonania testów neuropsychologicznych oceniających sprawność pamięci operacyjnej po 4 tygodniach leczenia risperidonem. Bardzo dobre działanie risperidonu na różne aspekty pamięci operacyjnej i funkcje wykonawcze w trakcie leczenia krótkoterminowego i długoterminowego opisywane było także przez wielu innych autorów
(8–10, 18, 25, 27–29, 31).
Krótkoterminowe leczenie olanzapiną poprawiało funkcje werbalne, jak np. słowną pamięć operacyjną mierzoną testem Stroopa.
W trakcie leczenia długoterminowego olanzapina poprawiała również funkcje uwagi, szybkość psychomotoryczną oraz przestrzenną pamięć operacyjną ocenianą testem TMT. Natomiast zarówno krótko-, jak i długoterminowe leczenie olanzapiną nie wpływało korzystnie na inne aspekty pamięci operacyjnej i na funkcje wykonawcze mierzone testem WCST-P i WCST-CC, a nawet w tym ostatnim podteście powodowało pogorszenie. Wyniki te stanowią potwierdzenie rezultatów innych badań opisujących korzystne działanie olanzapiny na fluencję słowną, pamięć i uczenie werbalne, uwagę i szybkość psychomotoryczną, podczas gdy nie stwierdzano pozytywnego wpływu olanzapiny na liczbę ułożonych kategorii w WCST oraz na procent błędów perseweracyjnych w WCST (19, 29, 43). Podobne działanie na funkcje poznawcze obserwowano po leczeniu klozapiną, której profil działania na receptory neuroprzekaźnikowe jest zbliżony do olanzapiny (20–21, 24, 44). Pozytywne działanie olanzapiny na funkcje poznawcze uwidacznia się zwłaszcza w trakcie leczenia długoterminowego. W ostatniej pracy Purdon i wsp., obserwowali nawet większą poprawę funkcji poznawczych u pacjentów przyjmujących olanzapinę, w porównaniu z chorymi przyjmującymi risperidon i haloperidol po leczeniu długoterminowym (12-miesięcznym) (29).
Leczenie neuroleptykami fenotiazynowymi powodowało poprawę w zakresie szybkości psychomotorycznej, a po leczeniu długoterminowym – także niektórych aspektów funkcji werbalnych (szczególnie słownej pamięci operacyjnej i uwagi). Potwierdza to nasze wcześniejsze obserwacje, że fenotiazyny mogą poprawiać niektóre funkcje poznawcze, jak np. fluencję słowną i szybkość psychomotoryczną (18). Natomiast leki te osłabiają najważniejsze funkcje poznawcze związane szczególnie z pamięcią operacyjną, co znalazło odzwierciedlenie w naszym badaniu w postaci pogorszenia wykonania wszystkich parametrów WCST po leczeniu neuroleptykami fenotiazynowymi.
Wyniki badań wskazują, że leczenie risperidonem związane jest z poprawą wykonania w zakresie większej liczby testów neuropsychologicznych niż leczenie olanzapiną lub neuroleptykami fenotiazynowymi, zarówno po 4–6 tygodniach, jak i 3–4 miesiącach terapii. W przypadku olanzapiny w celu uzyskania większej poprawy funkcji poznawczych niezbędne jest długotrwałe prowadzenie terapii. Leczenie fenotiazynami wiąże się z poprawą wykonania niektórych testów kognitywnych, natomiast pogorszeniem wykonania innych, tak po 4–6 tygodniach, jak i po 3–4 miesiącach podawania leków. Może to wskazywać, że nowoczesne leki neuroleptyczne wywierają zróżnicowany wpływ na funkcje poznawcze, szczególnie na różne aspekty pamięci operacyjnej, jakkolwiek posiadają one znacznie lepszy wpływ na funkcje poznawcze, w porównaniu z neuroleptykami typowymi.
W naszych ostatnich badaniach dotyczących risperidonu stwierdziliśmy istotną korelację pomiędzy poprawą funkcji poznawczych a poprawą kliniczną w zakresie objawów negatywnych schizofrenii (45). Może to nawiązywać do wyników uzyskanych w niniejszej pracy wskazujących, że risperidon posiada najlepszy, zaś fenotiazyny najgorszy wpływ na objawy negatywne schizofrenii.
Najważniejsze wnioski:
- Risperidon i olanzapina wywierają silniejsze działanie terapeutyczne na objawy negatywne schizofrenii w porównaniu z neuroleptykami fenotiazynowymi.
- Risperidon powoduje istotną poprawę w zakresie wykonania wszystkich testów neuropsychologicznych oceniających pamięć operacyjną, zarówno po leczeniu krótkoterminowym, jak i długoterminowym.
- Leczenie olanzapiną powoduje poprawę w zakresie wykonania większości testów neuropsychologicznych, jednak przede wszystkim po terapii długoterminowej.
l Leczenie przy pomocy neuroleptyków z grupy fenotiazyn powoduje poprawę w zakresie tylko kilku testów neuropsychologicznych, natomiast istotne pogorszenie wykonania pozostałych.
- Nowoczesne leki antypsychotyczne wywierają zróżnicowany wpływ na funkcje poznawcze, szczególnie na różne aspekty pamięci operacyjnej. Generalnie poprawiają one funkcje poznawcze w większym stopniu niż neuroleptyki typowe.


Referencje

1. Kraepelin E. (ed) (1913) Psychiatrie. Ein Lehrbuch fur Studierende und Ärzte. 8 Auflage. Barth. Leipzig.
2. Green MF (ed) (1998) Schizophrenia from a neurocognitive Perspective. Allyn and Bacon, New York.
3. Capleton R (1996) Cognitive function in schizophrenia: association with negative and positive symptoms. Psychol Rep 78: 123-128.
4. Voruganti L, Heslegrave R, Award A (1997) Neurocognitive correlates of positive and negative syndromes in schizophrenia. Can J Psychiatry 42: 1066-71.
5. Berman I, Viegner B, Merson A, Allan E, Pappas D, Green A (1997) Differential relationships between positive and negative symptoms and neuropsychological deficits in schizophrenia. Schizophr Res 25: 1-10.
6. Gold S, Arndt S, Nopoulos P, O’Leary D, Andreasen NC (1999) Longitudinal study of cognitive function in first episode and recent-onset schizophrenia. Am J Psychiatry 156: 1342-1348.
7. Scully PJ, Coacley G, Kinsella A, Waddington JL (1997) Psychopathology, executive (frontal) and general cognitive impairment in relation to duration of initially untreated versus subsequently treated psychosis in chronic schizophrenia. Psychol Med 27: 1303-1310.
8. Rossi A, Mancini F, Stratta P, Mattei P, Gismondi R, Pozzi F, Casacchia M (1997) Risperidone, negative symptoms and cognitive deficit in schizophrenia: an open study. Acta Psychiatr Scand 95: 40-43.
9. Weinberger D, Gallhofer B (1997) Cognitive function in schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 4: 29-36.
10. Sharma T, Mockler D (1998) The cognitive efficacy of atypical antipsychotics in schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 18: 12-19.
11. Basso M, Nasrallah H, Bornstein R (1998) Neuropsychological correlates of negative, disorganized and psychotic symptoms in schizophrenia. Schizophr Res 31: 99-111.
12. Mahurin R, Velligan D, Miller A (1998) Executive-frontal lobe cognitive dysfunction in schizophrenia: a symptom subtype analysis. Psychiatr Res 79: 139-149.
13. Baxter RD, Liddle PF (1998) Neuropsychological deficits associated with schizophrenic syndromes. Schizophr Res 30:
239-249.
14. Sharma T (1999) Cognitive effects of conventional and atypical antypsychotics in schizophrenia. Brit J Psychiatry 38:
44-51.
15. O’Leary D, Flaum M, Kesler M, Flashman L, Arndt S, Andreasen NC (2000) Cognitive correlates of the negative, positive, and psychotic symptom dimensions in schizophrenia.
J Neuropsychiatry Clin Neurosci 12: 4-15.
16. Heaton RK, Crowley TJ (1981) Effect of psychiatric disorders and their somatic treatments on neuropsychological test results. In: Fliskov S, Boll TJ (eds) Handbook of Clinical Neuropsychology. New York: John Wiley and Sons: 481-525.
17. Earle-Boyer EA, Serper MR, Davidson M, Harvey PD (1991) Continuous performance tests in schizophrenic patients: Stimulus and medication effects on performance. Psychiatry Res 27: 37-46.
18. Borkowska A, Rybakowski J, Linka M, Araszkiewicz A (1998) The effect of treatment with risperidone compared with phenothiazine neuroleptics on neuropsychological measurements in patients with schizophrenia. Abstracts of the Conference: Novel Therapeutic Strategies in the Schizophrenic Spectrum and Mood Disorders, Venice: 148.
19. Meltzer HY, McGurk SR (1999) The effect of clozapine, risperidone and olanzapine on cognitive function in schizophrenia. Schizophr Bull 2: 233-255.
20. Hagger C, Buckley P, Kenny JT, Friedman L, Ubogy D, Meltzer HY (1993) Improvement of cognitive functions and psychiatric symptoms in treatment-refractory schizophrenic patients receiving clozapine. Biol Psychiatry 34: 702-712.
21. Hoff AL, Faustman WO, Wieneke M, Espinoza S, Costa M, Wolkowitz O, Csernansky JC (1996) The effects of clozapine on symptom reduction, neurocognitive function, and clinical management in treatment-refractory state hospital schizophrenic inpatients. Neuropsychopharmacol 15: 361-369.
22. Buchanan RW, Holstein C, Breier A (1994) The comparative effication and long-term effect of clozapine treatment on neuropsychological test performance. Biol Psychiatry 36:
717-725.
23. Daniel DG, Goldberg TE, Weinberger DR, Kleinman JE, Pickar D, Lubick LJ, Williams TS (1996) Different side effect profiles of risperidone and clozapine in 20 outpatients with schizophrenia or schizoaffective disorder: A pilot study. Am J Psychiatry 153: 417-419.
24. Grace J, Bellus SP, Raulin ML, Herz ML, Priest BL, Brenner V, Donnelly K, Smith P, Gunn S (1996) Long-term impact of clozapine and psychosocial treatment of psychiatric symptoms and cognitive functioning. Psychiatr Services 4:
41-45.
25. Stip E, Lussier J (1996) The effect of risperidone on cognition in patients with schizophrenia. Can J Psychiatry 41 Suppl. 2: 35-40.
26. Gallhofer B, Bauer U, Lis S, Krieger S, Gruppe H (1996) Cognitive dysfunctions in schizophrenia: comparison of treatment with atypical antipsychotic agents and conventional neuroleptics drugs. Eur Neuropsychopharmacol 6: 2-13.
27. Green MF, Marshall BD, Wirshing WC, Ames D, Marder SR, McGurk S, Kern RS, Mintz J (1997) Does risperidone improve verbal working memory in treatment-resistant schizophrenia? Am J Psychiatry 154: 799-804.
28. Kern R, Green MF, Marshall BD, Wirshing WC, Wirshind D, McGurk S, Marder S, Mintz J (1998) Risperidone vs haloperidol on reaction time, manual dexterity, and motor learning in treatment-resistant schizophrenia patients. Biol Psychiatry 44: 726-732.
29. Purdon SE (1999) Cognitive improvement in schizophrenia with novel antipsychotic medications. Schizophr Res 35:
51-60.
30. Borkowska A, Rybakowski J, Rajewski A, Araszkiewicz A (2000) Wpływ leczenia risperidonem na objawy psychopatologiczne oraz na wyniki wybranych testów neuropsychologicznych i okulomotorycznych u chorych na schizofrenię (The effect of risperidone treatment on psychopathological symptoms and the results of selected neuropsychological and oculomotoric test in patients with schizophrenia). Psychiatr Pol 34 (Suppl): 7-17, (in press).
31. Gallhofer B, Bauer U, Gruppe H, Krieger S, Lis S (1996) First episode schizophrenia: the importance of compliance and preserving cognitive function. J Pract Psychiatry Behav Health 2: 165-245.
32. Gallhofer B, Lis S, Krieger S (1999) Cognitive dysfunction in schizophrenia: a new set of tools for the assessment of cognition drug effects. Acta Psychiatrica Scand 395: 118-128.
33. Lindermayer JP, Iskander A, Park M, Apergi FS, Czobor P, Smith R, Allen D (1998) Clinical and neurocognitive effects of clozapine and risperidone in treatment – refractory schizophrenic patients: a prospective study. J Clin Psychiatry 10: 521-527.
34. Purdon SE, Jones BD, Stip E, Addington D, Breier A, Tollefson GD (2000) Neuropsychological change in early phase schizophrenia during 12 months of treatment with olanzapine, risperidone, or haloperidol. Arch Gen Psychiatry 57: 249-258.
35. Kay SR, Fiszbein A, Opler LA (1987) The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull 13: 261-276.
36. Schall U, Catts SV, Chaturvedi S, Liebert B, Redenbach J, Karayanidis F, Ward PB (1998) The effect of clozapine therapy on frontal lobe dysfunction in schizophrenia: neuropsychology and event-related potential measures. Int J Neuropsychopharmacol 1, 19-29.
37. Manschreck TC, Redmond DA, Candela SF, Maher BA (1999) Effects of clozapine on psychiatric symptoms, cognition and functional outcome in schizophrenia. J Neuropsychiatry 11, 481-489.
38. McGurk SR, Green MF, Wirshing WC, Ames D, Marshall BD, Marder MD, Mintz J (1997) The effect of risperidone vs haloperidol on cognitive functioning in treatment-resistant schizophrenia: The Trail Making Test. CNS Spectrum 50, 60-64.
39. Möller HJ (2000) Neue bzw. atypische Neuroleptika bei schizophrener Negativsymtomatik. Ergebnisse und methodische Probleme der Evaluation. Nervenarzt 71:
345-353.
40. Ho BC, Miller D, Nopoulos P, Andreasen NC (1999) A comparative effectiveness study of risperidone and olanzapine in treatment of schizophrenia. J Clin Psychiatry 60: 658-663.
41. Conley RR, Mahmoud R and the Risperidone Study Group (2000) Risperidone versus olanzapine in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. Presented at the 10th Biennial Winter Workshop on Schizophrenia, February 5-11, 2000, Davos, Switzerland.
42. Rybakowski JK, Borkowska A (2001) Eye movement and neuropsychological studies in first-degree relatives of schizophrenic patients. Schizophr Res (in press).
43. Borkowska A, Stobiecka M, Dróżdż W, Rybakowski J (1999) Wpływ olanzapiny na funkcje poznawcze u chorych na schizofrenię (The effect of olanzapine on cognitive functions in patients with schizophrenia). Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii 4: 69-78.
44. Zahn TP, Pickar D, Haier RJ (1994) Effects of clozapine, fluphenazine, and placebo on reaction time measures of attention and sensory dominance in schizophrenia. Schizophr Res 13: 133-144.
45. Borkowska A, Araszkiewicz A, Rajewski A, Rybakowski JK (2001) Risperidone treatment of schizophrenia: improvement in psychopathology and on neuropsychological tests. Neuropsychobiology (w druku).
46. Reitan RM (1958) The relation of the trail making test to organic brain damage. J Cons Psychol 19: 393-394.
47. Stroop JR (1935) Studies of interference in serial verbal reactions. J Exp Psychol 18: 643-661.
48. Heaton RK, Chelune GJ, Talley JL et al. (1993) Wisconsin Card Sorting Test Manual: Revised and Expanded. Psychological Assessment Resources, Odessa, FL.

Autorzy:
Prof.dr hab. Janusz K. Rybakowski
Klinika Psychiatrii Dorosłych Akademii Medycznej w Poznaniu

dr Alina Borkowska
Katedra i Klinika Psychiatrii Akademii Medycznej w Bydgoszczy (sponsor artykułu: Janssen-Cilag)

(0)
Reklama
Komentarze