Zaloguj
Reklama

Wspólny mechanizm działania leków stabilizujących nastrój

Autor/autorzy opracowania:

Adres www źródła:

Kategorie ICD:

Kategorie ATC:


Wspólny mechanizm działania leków stabilizujących nastrój
Fot. ojoimages
(3)

Lit, karbamazepina i kwas walproinowy są skutecznymi stabilizatorami nastroju w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej (CHAD). Mechanizm molekularny leżący u podstaw ich działania nadal pozostaje niejasny...

Lit, karbamazepina i kwas walproinowy są skutecznymi stabilizatorami nastroju w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej (CHAD). Mechanizm molekularny leżący u podstaw ich działania nadal pozostaje niejasny. W piśmiennictwie pojawiają się różne hipotezy wiążące leki stabilizujące nastrój z przekaźnictwem wewnątrzkomórkowym zależnym od białek G, inozytolu czy też aktywnością kinazy białkowej C (protein kinase C; PKC), kinazy syntazy glikogenowej (glycogen synthase kinase; GSK3) i deacetylazy histonowej (histone deacetylase; HDAC). Co raz więcej też jest w piśmiennictwie doniesień na temat wpływu stabilizatorów nastroju na czynniki transkrypcyjne i ekspresję różnych genów. W maju b.r. w Nature ukazała się ciekawa praca przedstawiająca wspólny mechanizm działania leków stabilizujących nastrój. Autorzy pracy, opisując wyniki doświadczeń na kulturach komórkowych, wskazują wspólny punkt uchwytu tak różnych pod względem struktury a zarazem podobnych w działaniu klinicznym substancji.

Pomimo, że wszystkie trzy badane substancje działają stabilizująco na nastrój, każda z nich różni się od pozostałych profilem działania. Karbamazepina (CBZ) i kwas walproinowy (VPA) stosowane są w leczeniu padaczki, VPA i lit są teratogenne. Każdy z leków wpływa na różne przekaźniki wewnątrzkomórkowe, autorzy postanowili znaleźć wspólny mechanizm działania leków, który może być kluczowy dla zrozumienia mechanizmów leżących u podstaw CHAD oraz jej skuteczniejszego leczenia.

Autorzy przeprowadzili badania na kulturach neuronów czuciowych pobranych z grzbietowych zwojów korzeniowych noworodków szczurzych i testowali na nich leki w stężeniach zalecanych jako osoczowe stężenia terapeutyczne (Lit 0,8-1 mM, 03-06 mM VPA, 20-50 μM CBZ). Leczenie litem wywoływało zaburzenie struktury mikrotubuli, jednak podobnych efektów nie obserwowano w przypadku CBZ i VPA. Lit zwiększał również liczbę odgałęzień aksonalnych proksymalnie do stożka wzrostu, CBZ nie miała na nie wpływu, a VPA działał wręcz przeciwnie obniżając ich liczbę. To działanie VPA wynika prawdopodobnie z blokowania HDAC, gdyż podobny efekt uzyskano stosując inhibitor HDAC -trikostatynę A (TSA).

Lit wpływa na strukturę mikrotubul oraz liczbę odgałęzień aksonalnych poprzez kinazę syntazy glikogenowej GSK3. Delecja genów, których produkty stanowią substraty dla tej kinazy (białko t i MAP 1B) powoduje zmiany w strukturze aksonów typowe dla leczenia litem. Lit, ale nie VPA i CBZ blokuje oba izoenzymy GSK 3 odmianę α i β.

Wszystkie trzy leki wpływają podobnie na zachowanie stożków wzrostu neuronów czuciowych. W nie leczonych kulturach neuronów obserwuje się charakterystyczne cykle w budowie stożków wzrostu. Następują po sobie fazy całkowitego zapadnięcia (collapse) oraz wzmożonego wzrostu (active spreading). Każdy z leków redukuje częstość faz zapadnięcia, a stożki wzrostu neuronów ulegają powiększeniu. CBZ oraz VPA zmniejszają liczbę stożków w fazie collapse 5-ciokrotnie a lit 2-3 -krotnie. Lit, CBZ i VPA zwiększają również średnią powierzchnię szerzenia stożków wzrostu odpowiednio o 56%, 63% i 81%. Jak podają autorzy praca jest pierwszym doniesieniem o wspólnym mechanizmie działania leków stabilizujących nastrój.

Lit jest inhibitorem monofosfatazy i polifosfatazy inozytolu, prowadząc do zmniejszenia odpowiedzi komórkowej zależnej od 1,4,5 trifosforanu inozytolu (inositol-1,4,5-triphosphate; InsP3). Inhibicja fosfataz zapobiega zarówno powtórnemu wykorzystaniu inozytolu z jego fosforanów jak i syntezie inozytolu de novo co bezpośrednio prowadzi do zmniejszenia stężenia inozytolu w komórkach . Efekt trzech badanych leków na zapadanie oraz powierzchnię stożków wzrostu był zniesiony poprzez dodanie inozytolu do przestrzeni pozakomórkowej, co wskazuje na rolę jaką przekaźnictwo zależne od inozytolu pełni w odpowiedzi na badane stabilizatory nastroju.

Warto podkreślić, że dodanie inozytolu nie miało wpływu na występujące po licie zwiększenie liczby rozgałęzień aksonalnych, czy ich zmniejszenie w odpowiedzi na VPA. Przeczy to roli inozytolu w tych procesach. Zarówno CBZ jak i VPA w przeciwieństwie do litu nie wpływają na GSK3, a TSA nie ma wpływu na stożki wzrostu, co oznacza, że ani GSK3 ani HDAC również nie oddziaływają na typowe zachowanie stożków wzrostu w odpowiedzi na badane substancje.

Do badania mechanizmów molekularnych działania leków często wykorzystuje się genetycznie zmodyfikowane drożdże. Również autorzy niniejszej pracy posłużyli się komórkami Dictiostelium do oceny wpływu leków na procesy życiowe zależne od inozytolu. W czasie wczesnego rozwoju komórki Dictiostelium ulegają agregacji na drodze chemotaksji, tworząc wielokomórkową masę. Agregacja jest wadliwa, gdy przekaźnictwo zależne od InsP3 jest zaburzone podawaniem litu. Lit zaburza również późną fazę rozwoju drożdży w mechanizmie zależnym od GSK3, na tą fazę wpływa również VPA ale mechanizm molekularny jest nieznany. VPA zmniejsza natomiast podstawowe stężenie InsP3. Autorzy oceniali aktywność syntazy inozytolo-1-fosforanu (inosytol-1-phosphate synthase INO1) Transkrypcja genu ino1 jest hamowana u drożdży przez inozytol, aktywność INO1 jest więc wskaźnikiem in vivo stężenia inozytolu. Zarówno leczenie litem jak i VPA powodowało znaczący wzrost aktywności INO1 w porównaniu z kontrolą co wskazuje na obniżenie stężenia inozytolu w badanych komórkach.

Williams i wsp. w 1999 uzyskali zmodyfikowane genetycznie komórki Dictiostelium, które pozbawione były genu dpoA kodującego analog oligopeptydazy prolinowej. W komórkach tych zwiększone było również stężenie InsP3. Zmodyfikowane genetycznie Dictiostelium oporne było na działanie litu a także VPA.
Wskazuje to, że również VPA wpływa na agregację drożdży poprzez przekaźnictwo zależne od inozytolu.

Oligopeptydaza prolinowa jest enzymem wewnątrzkomórkowym występującym zarówno u ssaków jak i Dictiostelium. Odcina krótkie oligopeptydy na wiązaniach prolinowych, ale jej funkcja fizjologiczna nie jest znana. Stężenie osoczowe tego białka jest zmienione u osób z chorobami afektywnymi - podwyższone w epizodzie maniakalnym a obniżone w depresyjnym. Znaczenie tego zjawiska nie jest jednak wyjaśnione. Autorzy pracy postanowili więc sprawdzić czy istnieje związek pomiędzy oligopeptydazą prolinową a działaniem stabilizatorów nastroju na neurony w kulturach komórkowych. W tym celu użyli dwóch swoistych inhibitorów oligopeptydazy prolinowej i każdy z nich znosił działanie CBZ, litu i VPA na zapadanie i powierzchnię stożków wzrostu. Nie zanotowano istotnej różnicy pomiędzy kontrolą (nie leczonymi neuronami) a neuronami leczonymi za pomocą stabilizatorów nastroju w obecności inhibitorów oligopeptydazy prolinowej. Te wyniki sugerują, że oligopeptydaza prolinowa jest związana z metabolizmem inozytolu w komórkach ssaków.

Wyniki przedstawionych badań wspierają hipotezę że działanie litu w CHAD polega na redukcji przekaźnictwa inozytolowego oraz pokazują, że podobne zjawisko ma również miejsce w przypadku CBZ i VPA. Mózg jest bardzo wrażliwy na zmniejszenie ilości inozytolu. Bariera krew-mózg izoluje ośrodkowy układ nerwowy (OUN) od inozytolu krążącego w osoczu, czyniąc mózg zależnym od przetwarzania i syntezy inozytolu de novo. Związek pomiędzy oligopeptydazą prolinową i chorobami afektywnymi nie jest jasny i wymaga dalszych badań. W końcu, przedstawione wyniki sugerują, że badania nad testami diagnostycznymi i nowymi terapiami CHAD powinny skoncentrować się na metabolizmie inozytolu.

Wnioski z badania

  1. Różne leki działają stabilizująco na nastrój. Należy więc podejrzewać, że u podstaw tego działania leży wspólny mechanizm molekularny. Lit, karbamazepina i kwas walproinowy wpływają w podobny sposób na schemat wzrostu neuronów w kulturach komórkowych – zmniejszając częstość fazy zapadania (collapse) i zwiększając średnią powierzchnię szerzenia stożków wzrostu. Działanie to jest związane z wpływem leków na przekaźnictwo zależne od inozytolu, a nie jak dotychczas sądzono z blokowaniem GSK3 czy HDAC.
  2. Lit i VPA wpływają także w komórkach drożdży na procesy życiowe zależne od przekaźnictwa inozytolowego (agregacja komórek we wczesnej fazie wzrostu). Wpływ tych substancji na rozwój drożdży jest jednak zablokowany przy braku aktywności oligopeptydazy prolinowej. Enzym ten występuje również w komórkach ssaków, zmiany jego aktywności osoczowej występują u pacjentów z chorobami afektywnymi, ale jego rola biologiczna wymaga wyjaśnienia.
  3. Zablokowanie oligopeptydazy prolinowej w neuronach powoduje zniesienie wpływu stabilizatorów nastroju na schemat wzrostu neuronów. Potwierdza to udział tego enzymu w metabolizmie inozytolu w komórkach ssaków.
  4. Badania nad metabolizmem inozytolu mogą mieć wpływ na opracowanie testów diagnostycznych i skonstruowanie nowych leków stosowanych w chorobach afektywnych.



Opracował lek. Marcin Wojtera na podstawie

  1. Manji H. K., Moore G. J., Chen G.: Bipolar disorder: leads from the molecular and cellular mechanisms of action of mood stabilizers. British Journal of Psychiatry (2001), 178 (suppl.41), s107-s119
  2. Williams R.S.B., Cheng L., Mudge A.W. Harwood A.J.: A common mechanism of action for three mood-stabilizing drugs. Nature 2002, vol.417
(3)
Reklama
Komentarze